Molekularni mehanizami poremećaja raspoloženja izučavani su na animalnim modelima i u okviru kliničkih ispitivanja (depresivni poremećaj). Preklinička istraživanja su pokazala da se hronična psihosocijalna izolacija može koristiti kao model za depresiju, zbog značajnog narušavanja endokrinoloških parametara, ponašanja, glukokortikoidne signalizacije, neuralne platičnosti, mitohondrijalne biogeneze i antioksidativnog statusa u moždanim strukturama i jetri pacova. Model neuroinflamacije sugeriše da periferna inflamacija izaziva depresivno i anksiozno ponašanje remeteći aktivnosti HPA ose i izazivajući polno-specifične promene molekularne signalizacije u hipotalamusu.
Analize efekata antidepresiva su pokazale da fluoksetin menja aktivnost antioksidativnih enzima, snižavajući aktivnost superoksid dismutaza i povećavajući aktivnosti GPx-a, glutation reduktaze i totalni antioksidativni status, što je bilo praćeno promenama u apoptotskoj signalizaciji i pojavom DNK fragmentacije. Dalje, iako tretman fluoksetinom normalizuje ponašanje kod oba pola, prisutne su polne razlike u ekspresiji i funkcionalnim karakteristikama glukokortikoidnog (GR) i mineralokortikoidnog receptora.
Paralelno, fluoksetin ostvaruje polno-specifične efekte na nivou fosforilacije GR na serinu 232, CDK5 signalizaciji i ekspresiji BDNF, što doprinosi boljem razumevanju polno-specifičnog delovanja antidepresiva. Pokazani su određeni polno-specifični efekti hroničnog stresa i fluoksetina na glukokortikoidnu signalizaciju u mitohondrijama i bioenergetske parametre.
Značaj rezulata dobijenih na eksperimentalnim modelima se ogleda u tome što su potvrđeni u okviru kliničkih ispitavanja. Pokazali smo postojanje pozitivne korelacije između pGR226 u perifernim limfocitima i negativnih afektivnih stanja (depresije, anksioznosti i stresa) kod zdravih žena. Depresivni pacijenti imaju viši nivo pGR226 i niži odnos pGR211/pGR226 u poređenju sa zdravim subjektima, što sugeriše na smanjenu transkripcionu aktivnost GR. Dodatna ispitivanja su pokazala značajniji doprinos fosforilacije GR glukokortikoidnoj rezistenciji od FKBP5, kao i to da povećana regulacija redoks-senzitivnih transkripcionih faktora (Nrf2 i NfKB) u perifernim limfocitima može biti odgovorna za pro-oksidativno i pro-inflamatarno stanje kod depresivnih pacijenata.
Dobijeni rezultati tokom 2011-2015 sugerišu da pored nivoa redoks-senzitivnih transkripcionih faktora u limfocitima periferne krvi, komponente signalnih puteva uključene u fosforilaciju GR mogu biti biomarker odgovora na stres i biomarker efekata pojedinih antidepresiva. Takođe, naša istraživanja ukazuju na to da bi fosforilacija GR mogla biti jedan od potencijalnih biomarkera za lakšu dijagnostiku pacijenata sa depresijom i za otkrivanje osoba sa rizikom za razvoj depresije.
